Detektyw genów – rozmowa z dr. Aleksandrem Jamsheerem

Autor: Bronisław Tumiłowicz | 19 sierpnia, 2013

Będę zadowolony, gdy uda się zidentyfikować pięć nowych genów odpowiedzialnych za wady rozwojowe kończyn

Dr Aleksander Jamsheer – genetyk, laureat konkursu „Lider” Narodowego Centrum Badań i Rozwoju, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

W konkursie Narodowego Centrum Badań i Rozwoju dla młodych naukowców pilotujących nowatorskie projekty badawcze uzyskał pan dofinansowanie i najwyższe oceny. Zajmuje się pan genetyką człowieka, w tym identyfikacją nowych genów. Na czym to polega? Czy pojawiły się nowe nieznane geny?
– Nie. Te geny są i zawsze były, do tej pory jednak nie wiedzieliśmy, za co konkretnie odpowiadają. Nie znaliśmy ich biologicznej funkcji, jak również ich powiązania z chorobami genetycznymi człowieka. Jeśli uda nam się je zidentyfikować, będziemy znali przyczynę niektórych chorób lub wad wrodzonych, które powstają w wyniku mutacji, czyli uszkodzenia tych genów.

Poszukuje pan genów odpowiedzialnych za rozwój wrodzonych wad kończyn i deformacji kostnych. Jakimi metodami identyfikuje się te geny?
– Można to robić różnymi metodami. W moim grancie przeprowadzamy sekwencjonowanie eksomu, czyli wszystkich kodujących fragmentów materiału genetycznego pacjenta. Eksom (czyli zbiór wszystkich eksonów) to tylko ok. 1,5-2% całej informacji genetycznej o człowieku, ale to w nim właśnie zapisane są najistotniejsze informacje, a my chcemy je odczytać.

Kiedy wykonuje się badanie materiału genetycznego, aby wykryć uszkodzenia? U dorosłych, dzieci czy na etapie rozwoju płodowego?
– Identyfikujemy mutacje w genach ludzi dorosłych albo dzieci z wadami wrodzonymi. Pobieramy próbki krwi albo zaraz po urodzeniu dziecka, albo u osób skierowanych do poradni genetycznej np. przez lekarza rodzinnego. Wówczas pobiera się próbki już u kilkuletniego dziecka i od obojga rodziców. Następnie identyfikujemy zmiany w materiale genetycznym dziecka, porównujemy je z materiałem rodziców i staramy się wyłuskać zmiany mogące odpowiadać za chorobę. Dzięki temu możemy się dowiedzieć, czy istnieje duże ryzyko wystąpienia podobnych wad u kolejnych dzieci. Geny odpowiadające za określone schorzenia są oczywiście nie tylko we krwi, ale w każdej komórce ciała człowieka. Biologiczna rola danego genu „rozwojowego”, tj. takiego, w którym mutacja odpowiada za wadę wrodzoną, jest przez ten gen pełniona na etapie rozwoju płodowego. Gdy funkcja genu jest zaburzona na skutek mutacji, pojawia się wada. Mutacja w genie pozostaje już do końca życia, możemy więc ją zbadać w dowolnym czasie, niezależnie od wieku badanego.

Jeśli znajdziecie gen, którego mutacja doprowadziła do poważnej choroby czy wady rozwojowej, możecie interweniować?
– Te badania nie służą interwencji, mają za to duże znaczenie poznawcze. Ponadto dla rodziny, w której urodziło się dziecko z wadą wrodzoną, wyniki badań są ważne z psychologicznego punktu widzenia. Rodzice uzyskują wiedzę, skąd się wzięła choroba i jak duże jest ryzyko, że pojawi się również u kolejnego dziecka. Czasem badania pokazują, że ryzyko powtórki jest stosunkowo duże (np. 25%), ale nierzadko bywa ono znikome. W kolejnej ciąży możemy zaproponować diagnostykę prenatalną, a teoretycznie nawet zastosować procedurę diagnostyki preimplantacyjnej, poprzez wszczepienie zarodka, w którym taki wadliwy gen nie występuje.

To coś jak zapłodnienie in vitro?
– Istnieje częściowe podobieństwo między obiema procedurami. W diagnostyce preimplantacyjnej bada się zarodki na etapie 8-, 16-komórkowym i po identyfikacji uszkodzeń genetycznych wszczepia się jedynie zdrowe zarodki. W Polsce takie możliwości techniczne i prawne na razie istnieją, ale są kraje, gdzie diagnostyka preimplantacyjna jest zakazana.

Czyli w Polsce dokonuje się takich zabiegów, wszczepiając zdrowe zarodki kobietom, które mogłyby urodzić dziecko z wadami?
– Takie procedury są stosowane w odniesieniu np. do niektórych stosunkowo częstych chorób dziedziczonych genetycznie, jak mukowiscydoza czy zespół Smitha-Lemliego-Opitza, ale teoretycznie możliwe byłoby wykonywanie ich w przypadku każdej choroby uwarunkowanej genetycznie, także chorób znacznie rzadszych. Są to jednak procedury bardzo drogie i w całości płatne przez pacjenta, gdyż Narodowy Fundusz Zdrowia ich nie refunduje. Nie wykonuje się więc ich zbyt często.

Ile kosztują badania diagnostyczne pozwalające ustalić przyczynę choroby?
– Zwykłe badanie eksomu jednego pacjenta kosztuje ok. 10 tys. zł, a jest to jedynie koszt zastosowanych odczynników, bez kosztów personelu i kosztów wykonanej pracy. Jeśli badamy eksom u dziecka i obojga rodziców, koszt użytych odczynników wynosi już 20-30 tys. zł. Zabieg preimplantacyjny, a więc diagnostyka zarodków przed ich wszczepieniem, kosztuje ok. 15-20 tys. zł.

Czy można skutecznie interweniować na etapie płodowym, jeśli wada genetyczna zostanie wykryta?
– Na razie w odniesieniu do wad kończyn jest to niemożliwe. Na obecnym etapie rozwoju medycyny nie mamy jeszcze dostatecznej wiedzy ani instrumentów do takiej interwencji. Tylko w przypadku stwierdzenia bardzo poważnych wad prawo dozwala na przerwanie ciąży, ale działań terapeutycznych nie jesteśmy w stanie zastosować.

Przyszli rodzice mogą niejako na zamówienie tworzyć w laboratoriach zarodki przebadane, wolne od wad rozwojowych?
– To raczej nie nastąpi w możliwej do przewidzenia przyszłości. Warto zaznaczyć, że ryzyko pojawienia się wady rozwojowej lub choroby genetycznej u dziecka występuje zawsze. Całkowicie nie można go wyeliminować ani zredukować do zera, bo rozwój embrionalny człowieka to niezwykle złożony proces. Chorobę genetyczną lub wadę rozwojową może spowodować czynnik genetyczny, czyli mutacja, i bardzo często nie ma sposobu, by się przed nią zabezpieczyć. Wynika ona z natury materiału genetycznego człowieka, jak i każdego innego organizmu. Nie jest to materiał całkowicie stabilny. Gdyby tak było, nie byłoby ewolucji. Tak nas natura stworzyła, że nasz materiał genetyczny podlega zmianom. Co jakiś czas pojawia się błąd. W trakcie dojrzewania plemników i komórek jajowych także mogą pojawić się błędy w zapisie genetycznym i jest to zjawisko naturalne. Takie błędy, czyli mutacje, powstają stale we wszystkich komórkach naszego ciała, ale chorobą genetyczną mogą potencjalnie skutkować zmiany zaistniałe w komórkach rozrodczych. Ważne, by rodzice chorego dziecka, u którego wada lub schorzenie jest skutkiem właśnie nowej „świeżej” mutacji, otrzymali diagnozę na poziomie genetycznym i wiedzieli, że mogą bez wielkiego ryzyka spokojnie planować kolejną ciążę. Są też jednak sytuacje, kiedy ryzyko jest wysokie (np. 25% lub 50%), wówczas diagnostyka preimplantacyjna może rodzicom pomóc.

Czy przy obecnym rozwoju cywilizacji, różnorakim promieniowaniu i chemizacji środowiska nie pojawia się więcej groźnych mutacji?
– Nowych mutacji z wymienionych przez pana powodów raczej nie przybywa. Jest natomiast inne zjawisko związane z postępem medycyny. Ponieważ jesteśmy w stanie coraz skuteczniej leczyć niektóre choroby genetyczne, zwiększyła się liczba nosicieli pewnych mutacji. Jeszcze 50 lat temu dzieci z mukowiscydozą umierały wcześnie. Dziś dożywają nierzadko wieku dorosłego i mogą doczekać własnego potomstwa, u którego ryzyko wystąpienia tej choroby genetycznej jest wyższe niż populacyjne.

Czy wrodzone wady kończyn są bardzo uciążliwe dla pacjentów?
– Mówimy o wadach poważnych, które powstały na skutek błędu w materiale genetycznym, w genach odpowiadających za rozwój kończyn dziecka. Najczęściej powodują one np. rozszczepy dłoni albo stóp, nadliczbowe palce, zrosty palców, brak kości promieniowych i inne anomalie w dużym stopniu utrudniające normalne życie człowieka.

Na co zostanie wykorzystana dotacja przyznana na pański projekt?
– Dotacja w wysokości 1,2 mln zł w przeważającej części, tj. w ok. 80%, będzie wykorzystana na sfinansowanie badań naukowych, w tym na odczynniki. Uczelnia pobiera z tego grantu pewien procent, to, co zostanie, przeznacza się na opłacenie pracy trzyosobowego zespołu w ciągu trzech lat.

Czy pacjenci, u których stwierdzono choroby genetyczne, też na tym skorzystają?
– Tak. Ponieważ NFZ nie refunduje takich badań, powstaje jedyna szansa, by diagnostykę wykonać nieodpłatnie. Większości pacjentów nie byłoby na to stać, a my planujemy objąć badaniami ok. 100 rodzin. Przy czym 50 rodzin będziemy diagnozować metodami konwencjonalnymi i rutynowymi, a 50 rodzin, u których przyczyny schorzenia nie da się w ten sposób zidentyfikować, zostanie przebadanych metodami bardziej zaawansowanymi.

Jakie wyniki na zakończenie projektu uznałby pan za satysfakcjonujący?
– Będę usatysfakcjonowany, gdy uda się zidentyfikować pięć nowych genów odpowiedzialnych za wady rozwojowe kończyn. Chciałbym też, aby na koniec udało się stworzyć kompleksowy test genetyczny, który bardzo skutecznie pozwalałby identyfikować wady genetyczne i mógł być w przyszłości rutynowo stosowany we wszystkich poradniach. Moim zdaniem jest to realne.

123 mln zł dla liderów
W czwartej edycji programu „Lider” dofinansowanie otrzymało 41 osób z grona 118 naukowców, którzy złożyli wnioski na całkowitą kwotę przekraczającą 123 mln zł. W trakcie postępowania konkursowego młodzi badacze (do 35. roku życia) musieli się wykazać przygotowaniem do podjęcia samodzielnej realizacji projektu, który znajdzie zastosowanie w praktyce.