Przełamany impas w leczeniu czerniaka

Po ponad 20 latach naukowcy wynaleźli lek, który nawet dwukrotnie wydłuża czas przeżycia chorych z najgroźniejszym nowotworem skóry

Czerniak to wyjątkowo złośliwy i śmiertelny nowotwór wywodzący się z melanocytów, komórek wytwarzających barwnik zwany melaniną. Pod wpływem nadmiernej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe (słońce, solaria), które jest najważniejszym czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia tej choroby, dochodzi do uszkodzenia skóry i niekontrolowanego rozwoju komórek nowotworowych. Mają one niesamowitą zdolność przemieszczania się po organizmie.
Według Światowej Organizacji Zdrowia czerniak stanowi tylko 4% wszystkich nowotworów skóry, ale odpowiada aż za 80% zgonów, które są z nimi związane. Co roku w Europie rozpoznawanych jest ok. 62 tys. nowych przypadków tej choroby (w Polsce ponad 2 tys. rocznie). W ciągu ostatnich 30 lat częstość jej występowania na świecie wzrosła o 237%! W rankingu wszystkich nowotworów, w kategorii „największy wzrost zachorowań”, czerniak wysunął się na niechlubną pierwszą pozycję u mężczyzn i drugą u kobiet.

Powiew optymizmu

Podstawową metodą leczenia czerniaka jest chirurgiczne usunięcie guza. Stwarza ono dużą szansę na wyleczenie we wczesnej fazie rozwoju choroby, kiedy nie ma jeszcze przerzutów. Niestety, u co piątego chorego rozwija się agresywna postać czerniaka, który „wychodzi” poza granice skóry, atakując różne narządy wewnętrzne, przede wszystkim węzły chłonne, płuca, mózg, wątrobę i kości. Leczenie go jest bardzo trudne i często skazane na porażkę. Tylko jednej czwartej pacjentów cierpiących na zaawansowaną postać choroby udaje się przeżyć rok od postawienia diagnozy. Co dziesiątemu – dwa lata. Średnia długość życia chorych z przerzutami wynosi zaledwie 6,2 miesiąca. – Wynika to z faktu, że zaawansowany czerniak jest bardzo oporny na chemio- i radioterapię – tłumaczy włoski onkolog, prof. Michele Maio, szef Oddziału Onkologii Klinicznej i Immunoterapii Szpitala Uniwersyteckiego w Sienie. – Ze stosowanej standardowo dakarbazyny korzyść terapeutyczną odnosi zaledwie 15% chorych, na dodatek efekt leczenia utrzymuje się u nich tylko przez kilka miesięcy.
Powiew optymizmu przyniósł dopiero ipilimumab, lek wzmacniający naturalną zdolność organizmu do walki z nowotworem, opracowany w laboratoriach firmy Bristol-Myers Squibb. Jest to specyficzne przeciwciało monoklonalne blokujące receptor CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antygen-4), znajdujący się na powierzchni aktywowanych limfocytów T. CTLA-4 działa niczym naturalny hamulec układu immunologicznego. Zablokowanie tego receptora i zwolnienie hamulca wzmacnia aktywność cytotoksycznych limfocytów T, które walczą z komórkami nowotworowymi.
W opinii lekarzy, z którymi rozmawialiśmy, ipilimumab to pierwszy lek, który przyniósł długo oczekiwany przełom w leczeniu zaawansowanego czerniaka z przerzutami. – Ostatni lek na zaawansowanego czerniaka został zarejestrowany ponad 20 lat temu. Po nim nie było żadnego innego – przypomina prof. Michele Maio. – Ipilimumab to rewolucja, bo jest pierwszym farmaceutykiem, który dwukrotnie wydłuża czas przeżycia chorych z przerzutami.

Różne reakcje

Nowy lek z sukcesem przeszedł badanie kliniczne III fazy. Wstępne wyniki tego badania zaprezentowano już w czerwcu br. na dorocznym kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w Chicago. Dwa miesiące później opublikowano je na łamach „New England Journal of Medicine”. Głośno o nich było również na kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, który odbył się w październiku w Mediolanie.
– To pierwsze badanie kliniczne III fazy w czerniaku, które wykazało, że badany lek wydłuża życie – komentowali uczestnicy mediolańskiego kongresu. Firma Bristol-Myers Squibb złożyła już wnioski rejestracyjne do amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejskiej Agencji ds. Leków (EMA). Prawdopodobnie jeszcze w tym roku ipilimumab zostanie dopuszczony do obrotu na rynku amerykańskim, bo FDA zdecydowała się przyspieszyć procedurę jego rejestracji. Kiedy pojawi się w Europie, jeszcze nie wiadomo.
W badaniu wzięło udział 676 pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, którzy byli już wcześniej leczeni innymi metodami. Podzielono ich na trzy grupy. Jedna otrzymywała ipilimumab, druga – ipilimumab i szczepionkę peptydową gp100, a trzecia, stanowiąca grupę kontrolną, była leczona samą szczepionką. Średni odsetek rocznych przeżyć wśród chorych leczonych wyłącznie ipilimumabem wyniósł 45,6%, w grupie pacjentów, u których zastosowano terapię skojarzoną (ipilimumab plus szczepionka) 43,6%, a w grupie kontrolnej – 25,3%. Również odsetek dwuletnich przeżyć był większy w grupie leczonej ipilimumabem – wyniósł odpowiednio 23,5% (sam lek), 21,6% (lek plus szczepionka) oraz 13,7% w grupie kontrolnej. Są pacjenci, którzy żyją dłużej, niektórzy cztery lata.
Naukowcy nie potrafią jednak na razie odpowiedzieć na pytanie, który pacjent z zaawansowanym czerniakiem odpowie pozytywnie na leczenie tym preparatem, a który nie. Na pewno nie zależy to od ilości przerzutów ani od ich lokalizacji. U części chorych najpierw dochodzi do rozwoju choroby, a następnie do jej zatrzymania. Czasem remisja jest częściowa, innym razem całkowita. Na reakcję organizmu na lek trzeba czekać od kilku do kilkunastu tygodni. Może on powodować biegunkę, zmiany skórne, zapalenie wątroby, zaburzenia endokrynologiczne (niedoczynność tarczycy lub przysadki). U 10-20% chorych działania niepożądane są tak nasilone, że trzeba przerwać kurację (w trakcie badania doszło do kilku zgonów, głównie z powodu perforacji jelit). Czasem można je złagodzić za pomocą innych leków, np. sterydów. – Mamy dokładny algorytm postępowania na wypadek pojawienia się objawów niepożądanych, dlatego zgony nie powinny się już zdarzać – przekonuje dr Caroline Robert z Kliniki Onkologii Klinicznej Instytutu Gustave Roussy na przedmieściach Paryża.

Odwrót od szczepionek

Ipilimumab nie jest jedynym lekiem na zaawansowanego czerniaka, z którym wiąże się duże nadzieje. W trakcie badań klinicznych są obecnie leki ukierunkowanie molekularnie – inhibitory kinazy BRAF, działające bezpośrednio na komórki czerniaka ze specyficzną mutacją V600, która dotyczy ok. 50% chorych. Jeden z takich leków, oznaczony symbolem PLX4032, został opracowany w laboratoriach firmy Roche. Jak wynika z dotychczasowych badań nad jego skutecznością, u chorych z mutacją BRAF jest w stanie w krótkim czasie, nawet w ciągu dwóch-trzech tygodni, ograniczyć zasięg rozwoju choroby. – To kolejna cząsteczka, która dowodzi, że w leczeniu czerniaka naprawdę zaczęło się coś dziać – mówi prof. Cezary Szczylik, onkolog z Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie, który na eksperymentalne leczenie tym preparatem wysłał do Stanów Zjednoczonych dwóch swoich pacjentów.
Kolejny lek z grupy inhibitorów kinazy BRAF to GSK2118436 firmy GlaxoSmithKline. Na kongresie w Mediolanie dr Georgina Long z Westmead Hospital w Sydney i australijskiego Institute Melanoma zaprezentowała wstępne wyniki badania tej cząsteczki. – Możliwość hamowania onkogennego działania białka BRAF to ogromny postęp w historii farmakoterapii czerniaka – powiedziała. Poinformowała również, że wraz z zespołem planuje jeszcze w tym roku rozpocząć badanie kliniczne II fazy.
Problemem, z którym muszą się zmierzyć onkolodzy, jest to, że u sporej części pacjentów leczonych eksperymentalnie inhibitorem kinazy BRAF po kilku miesiącach dochodzi do nawrotu choroby. Lekarze nie tracą jednak nadziei, że uda im się z tym problemem uporać, jeśli będą mieli do wyboru coraz szerszy wachlarz możliwości leczenia.
– Wierzę, że istotną rolę w terapii zaawansowanego czerniaka mogą odegrać w przyszłości szczepionki terapeutyczne – mówi prof. Michele Maio. Niestety, dotychczasowe badania nie potwierdziły ich skuteczności.
– Trzy największe badania zostały ostatnio przerwane, gdyż szczepionki nie tylko nie poprawiały wyników leczenia, ale wręcz je pogarszały – mówi doc. dr hab. Piotr Rutkowski z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaka Skóry Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, gdzie również prowadzone są badania nad nowoczesną terapią chorych z zaawansowanym czerniakiem.

_____________________________________

Polski akcent w Mediolanie

Na kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej prof. Andrzej Mackiewicz, kierownik Zakładu Immunologii Nowotworów Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, przedstawił wyniki dwóch prowadzonych przez jego zespół badań klinicznych II fazy nad skutecznością allogenicznej genetycznie modyfikowanej szczepionki AGI-101 w leczeniu uzupełniającym zaawansowanego czerniaka u chorych po chirurgicznym usunięciu przerzutów. W skład szczepionki wchodzą komórki czerniaka pozyskane z przerzutów od dwóch pacjentów. Wprowadzono do nich gen kodujący sztucznie utworzone białko stymulujące układ immunologiczny do walki z nowotworem. – Przed podaniem ich choremu komórki szczepionki naświetlane są promieniami gamma o takiej dawce, która hamuje ich podziały, a po kilku dniach je zabija – tłumaczy „Przeglądowi” prof. Mackiewicz.
Preparat wstrzykiwany jest podskórnie w ramię, początkowo osiem razy co dwa tygodnie (faza indukcji), potem raz w miesiącu (faza podtrzymania). – W razie nawrotu lub postępu choroby powracamy do schematu fazy indukcji, a następnie kontynuujemy fazę podtrzymania – mówi prof. Mackiewicz.
W badaniach, których wyniki zaprezentował w Mediolanie, wzięło udział łącznie 193 pacjentów. U ponad 30% z nich nie stwierdzono nawrotu choroby. U tych osób, u których do niego doszło, najskuteczniejsze okazało się chirurgiczne usunięcie zmian połączone z podawaniem szczepionki. Nieco gorsze wyniki przyniosło leczenie wyłącznie szczepionką, natomiast samo leczenie chirurgiczne było tak samo nieskuteczne jak jego brak. 44% uczestników badania nadal żyje. Biorąc pod uwagę fakt, że nabór do pierwszego badania prowadzony był w latach 1996-2001, część chorych żyje już z czerniakiem kilkanaście lat!
Badania nad opracowaniem szczepionki I generacji prof. Mackiewicz rozpoczął 19 lat temu. W 1995 r. podano ją pierwszej grupie pacjentów. Rok później rozpoczęły się badania kliniczne szczepionki nowszej generacji, która jest używana do dziś. We wszystkich dotychczasowych badaniach klinicznych prowadzonych w Poznaniu wzięło udział ok. 500 chorych na zaawansowanego czerniaka.