Przełom w leczeniu raka piersi – rozmowa z prof. Janem Lubińskim

Zastosowanie cisplatyny u chorych kobiet z mutacją BRCA1 kilkakrotnie zwiększa szanse na zniknięcie guza i przeżycie

Prof. Jan Lubiński – kierownik Zakładu Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego

Po co nam genetyka?
– Dzięki poznaniu zapisów DNA możemy dziś poszerzyć diagnostykę raka. Dobrze wiemy, że mutacje genów BRCA1 i BRCA2 dają dziedziczne predyspozycje do zachorowania na raka piersi. Ostatnio odkryto nowy gen związany z tym rakiem – PALB2, ale nie mamy jeszcze badań, jak wykorzystać tę wiedzę w klinice. Badania nad innymi genami i zmianami w DNA są w toku.

Czy każda kobieta z rakiem piersi ma defekt genu BRCA1 i BRCA2?
– Nie, dotyczy to 10% chorych przed 40. rokiem życia. Jest to więc tylko jedna z wielu przyczyn. Ale przypomnę, że w Polsce ok. 100 tys. kobiet ma zmutowany gen BRCA1. Dla nich ryzyko, że zachorują na raka, jest przeszło 50-procentowe.

Jakie są inne przyczyny raka piersi?
– Czynników ryzyka można wymienić sporo. Należą do nich: zaburzenia odporności, zaburzenia hormonalne, jakieś niekorzystne oddziaływania środowiskowe, np. stężenie selenu w organizmie. My skupiamy się na czynnikach wysokiego ryzyka – wynikających z genetyki. Oprócz mutacji genów przyczyną wysokiego ryzyka raka jest najprawdopodobniej tzw. metylacja w genach.

Co to takiego?
– Są takie grupy CH3, które przyczepiają się do regulatorów ekspresji genów. Na skutek tego procesu powstaje duże prawdopodobieństwo raka piersi.

A dokładniej?
– Pamięta pani, co to jest CH3OH?

Nie.
– To jest metanol. A C2H5OH?

Jakiś alkohol?
– Dobrze, etanol, wódka. Natomiast CH3OH to metanol, czyli też alkohol, ale bardzo trujący. Nazywa się metanol, bo tam jest grupa CH3 metylowa i jak ona się przyczepi do naszego DNA, to dochodzi do metylacji w genach. Jeśli metylacja nastąpi np. w miejscach regulacji funkcjonowania genu, mechanizm przepisywania struktury DNA na białka w ogóle nie może zadziałać.

Trochę to dla mnie zbyt skomplikowane… Czy z tego wniosek, że jak ktoś się napije metanolu, to zachoruje na raka piersi?
– Nie, to różne procesy. W każdym razie podłoże genetyczne – zmiany w DNA – ma 30% zachorowań na raka, w pozostałych 70% nie możemy takiej przyczyny potwierdzić, ale myślę, że w najbliższym czasie do tego dojdzie. Dziś nie rozumiemy znaczenia wszystkich fragmentów DNA, znamy tylko niektóre. W 10% są to sekwencje kodujące, z których powstają białka. To jest w tej chwili w miarę przebadane. Ale 90% stanowią sekwencje niekodujące. Nie wiemy, jakie mają znaczenie dla rozwoju chorób. Spodziewamy się, że w sekwencjach niekodujących jest dużo zjawisk, które dopiero ujawnimy jako przyczynę chorób.

Jeszcze raz zapytam: ile chorych ma zaburzony gen BRCA1?
– To dotyczy w sumie 4% kobiet z rakiem piersi, ale 10% takich chorych do 40. roku życia. A średni wiek zachorowania na raka piersi kobiety z mutacją BRCA1 wynosi 40 lat.

Mówi pan, że stosowanie antykoncepcji przed 20. rokiem życia jest niebezpieczne.
– Dlatego że u kobiet, które mają nieprawidłowy gen BRCA1, stosowanie antykoncepcji przed 20. rokiem życia jeszcze zwiększa ryzyko raka piersi.

Były na ten temat jakieś badania?
– Tak, zostały opublikowane w lutym tego roku. Wykonaliśmy je w ramach Rejestru Światowego, w którym uczestniczymy. W badaniu brało udział 10 tys. osób z mutacją BRCA1. I okazało się, że najważniejszy jest wiek, w którym zaczynamy doustną antykoncepcję. Jeżeli robimy to przed 20. rokiem życia, o 45% zwiększamy ryzyko raka piersi. A takie kobiety i tak mają wyjściowo ponad 50% ryzyka, że zachorują. Im dłużej stosujemy takie środki antykoncepcyjne, tym gorzej. Natomiast po 25. roku życia stosowanie doustnej antykoncepcji staje się już bezpieczne.

Co jest największym przełomem w badaniach?
– Lada chwila będziemy znali nowy gen odpowiedzialny za wystąpienie raka piersi. Poza tym absolutnym przełomem stało się zastosowanie cisplatyny u chorych kobiet z mutacją BRCA1. Z naszych badań wynika, że kilkakrotnie zwiększa szanse na zniknięcie guza i przeżycie. To jest naprawdę odkrycie światowe.

Tymczasem cisplatyna to stary lek.
– Rzeczywiście, ale nie miała dotąd takiego zastosowania. Wykorzystaliśmy cisplatynę w leczeniu przedoperacyjnym nosicielek BRCA1 z rakiem piersi. Okazało się, że jest efektywna w cofaniu się zmian, i to w przypadkach najbardziej zaawansowanego raka piersi.

Jaki z tego wniosek?
– Moim zdaniem, trzeba wprowadzić obowiązek informowania kobiet z zaawansowanym rakiem o szansie, jaką daje podanie cisplatyny.

A co mają zrobić zdrowe kobiety z mutacją genu BRCA1, czyli z wysokim ryzykiem zachorowania na raka? Postąpić jak Angelina Jolie?
– Uważam, że kobieta z mutacją BRCA1 powinna najpierw zaplanować sobie dzieci, urodzić je, a potem dokonać profilaktycznego zabiegu usunięcia jajników i jajowodów. Najlepiej zrobić to po 35. roku życia. Po takim zabiegu lekarz powinien podać hormonalną terapię zastępczą. Dzięki niej nie obniża się znacząco jakość życia.

Mnie to jakoś przeraża.
– A co pani na to, że kobieta nosicielka genów BRCA1, BRCA2, która podda się resekcji jajników i jajowodów, zmniejszy o 80% ryzyko zachorowania na raka jajnika?

To mnie przekonuje.
– Szczyt zachorowań na raka jajnika u nosicielek BRCA1 i BRCA2 przypada na wiek 50-54 lata. Ale ryzyko zachorowania jest wysokie, począwszy od 30. roku życia, więc resekcja jajników i jajowodów to zabieg jednoznacznie ratujący życie.

Aż boję się pytać o inne hity… Słyszałam o związku selenu z rakiem piersi.
– Badaliśmy, czy mikroelementy mogą być czynnikami zachorowania na raka. Wyszło nam, że tak – przy za niskim stężeniu selenu, żelaza i cynku w organizmie rośnie ryzyko raka. Ale poprzez wyrównanie tych niedoborów zmniejszamy je.

A jaka jest prozdrowotna norma?
– W Polsce mamy generalnie niskie stężenie selenu w organizmie ludzkim, wynosi ono średnio 70 µg/l. Inaczej jest np. w Stanach, które leżą na glebach powulkanicznych, tam to stężenie jest dużo wyższe i wynosi ok. 140 µg/l. U Polaków poziom selenu powinien być wyrównany do ok. 100 µg/l.

Co z tych wynalazków jest na etapie badań klinicznych, a co stosuje się w praktyce?
– Jeśli chodzi o podawanie cisplatyny, to jest ono na etapie badań klinicznych. Pokazanie, że podawanie selenu, żelaza i cynku zmniejsza ryzyko raka piersi, jest także próbą kliniczną. Ale już wyrównywanie znacznych niedoborów selenu jest praktykowane.

Czy radziłby pan, aby każdy badał sobie poziom selenu?
– Koniecznie.

Co ta najnowsza wiedza oznacza dla pacjentki, a co dla lekarza?
– Badania, o których mówimy, oznaczają, że nie możesz leczyć raka piersi bez zrobienia testu BRCA1. No nie możesz! Po pierwsze, z chwilą zdiagnozowania pacjentki z rakiem piersi powinieneś ją wysłać do genetycznej poradni onkologicznej. Tam pobiorą krew i zrobią test na mutację genów. Po drugie, zastosuj leczenie cisplatyną, to zwiększa szansę na dłuższe przeżycie. Po trzecie, elementem leczenia powinno być usunięcie jajników i jajowodów. Lekarz czasami nie ma tej wiedzy, a czasem ją wypiera, dobrze więc, jeśli pacjentka tego przypilnuje – upomni się o test i leczenie cisplatyną.

Jaka czeka nas przyszłość, jeśli chodzi o wiedzę na temat zależności chorób od genów?
– Myślę, że jeśli chodzi o geny i zmiany w genach na poziomie sekwencji kodujących oraz raka piersi, jesteśmy na poziomie wyczerpania tej wiedzy. Ale jest rezerwa w innego typu analizach – takich jak badanie sekwencji niekodujących regulujących. I mamy dużo do zrobienia, jeśli chodzi o poznanie tzw. środowiskowych czynników regulujących DNA. Czyli przed nami kolejne mechanizmy do rozpracowania.