Terapia na zamówienie

Rozwój medycyny umożliwia tworzenie nowoczesnej profilaktyki i metod leczenia dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjenta

Medycyna personalizowana to działania mające na celu „skrojenie” profilaktyki, a następnie terapii na miarę pacjenta, jego kompozycji genetycznej, a także zapisanych w jego genomie właściwości osobniczych modyfikujących działanie leku – tłumaczy genetyk dr n. med. Janusz Stańczak, kierownik Pracowni Diagnostyki Molekularnej Wojewódzkiego Szpitala Zakaźnego w Warszawie.

Precyzyjne uderzenie

Sztandarowym przykładem dziedziny, w której wykorzystuje się najnowsze osiągnięcia z zakresu genetyki i biotechnologii, jest onkologia.
– Dzięki nim coraz lepiej poznajemy mechanizmy rządzące komórką nowotworową, leżące u podstaw tego, że nowotwór rozwija się i daje przerzuty – mówi dr hab. Piotr Wysocki z Zakładu Diagnostyki i Immunologii Nowotworów Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu i Oddziału Chemioterapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii. Genetyka, jak podkreśla, identyfikuje podłoże procesu nowotworowego, określając mutacje warunkujące przekształcanie się prawidłowych komórek w komórki nowotworowe. – Dzięki badaniom genetycznym możemy zidentyfikować osoby obarczone ogromnym ryzykiem wystąpienia choroby nowotworowej, np. raka piersi (dziedziczna mutacja genu BRCA1) lub raka jasnokomórkowego nerki (mutacja genu VHL). Wiemy również, jakie zaburzenia genetyczne powodują, że u jednego pacjenta dany nowotwór jest bardziej złośliwy, a u drugiego mniej – dodaje poznański onkolog.
Bardzo ważną rolę we współczesnej onkologii odgrywa również biologia molekularna. To dzięki niej wiadomo, jaki wpływ mają zmiany genetyczne na proces nowotworowy, a także w jaki sposób komórka nowotworowa reaguje na otaczające ją środowisko.
– Biologia molekularna umożliwiła zidentyfikowanie licznych białek i procesów komórkowych odgrywających istotną rolę w procesie rozwoju i progresji choroby nowotworowej. To z kolei stanowiło podstawę do zaprojektowania – przy użyciu najnowszych zdobyczy biotechnologii – leków uderzających w ściśle zdefiniowane cele molekularne w komórce nowotworowej. W przypadku wielu nowotworów tak zaprojektowane leki stanowią ogromny przełom – mówi dr hab. Piotr Wysocki.

Zagłodzić raka

W niektórych typach nowotworów kluczową rolę w rozwoju i postępie choroby odgrywa angiogeneza. Polega ona na tworzeniu nowych naczyń krwionośnych, które zapewniają komórkom nowotworowym tlen i substancje odżywcze, przyczyniając się tym samym do wzrostu guza, naciekania sąsiadujących tkanek i rozprzestrzeniania się do innych części ciała, a więc do powstawania odległych przerzutów. Odkrycie i wprowadzenie do praktyki klinicznej leków przeciwangiogennych, „głodzących” nowotwór, stanowiło przełom w terapii onkologicznej.
– Nie znaczy to jednak, że stosując te nowoczesne leki, u wszystkich chorych uzyskamy taki sam efekt terapeutyczny. Wiemy już, że u jednych pacjentów efekt jest bardzo dobry, a drudzy nie odnoszą żadnej korzyści z zastosowanego leczenia. Nadal nie wiemy jednak, dlaczego tak się dzieje – mówi dr hab. Piotr Wysocki.
Oprócz leków antyangiogennych, działających na naczynia krwionośne, lekarze mają do dyspozycji leki blokujące receptory powierzchniowe na komórce nowotworowej – przeciwciała monoklonalne i inhibitory kinazy tyrozynowej.
Jednym z najlepiej poznanych przeciwciał monoklonalnych, które znalazło zastosowanie w leczeniu raka piersi, jest trastuzumab, nazywany powszechnie herceptyną. Lek ten zaburza funkcje znajdującego się na powierzchni komórki raka piersi receptora HER2, którego zwiększoną ilość rozpoznaje się u 20-25% pacjentek. Przez wiele lat tzw. nadekspresja receptora HER2 była negatywnym czynnikiem prognostycznym, znacznie pogarszającym rokowanie. Zmieniło to dopiero odkrycie mechanizmu raka piersi HER2-dodatniego i opracowanie odpowiednich leków.
Przeciwciałem monoklonalnym o dobrze udokumentowanej wartości jest również rituksymab, po który sięga się w przypadku leczenia złośliwych chłoniaków. Lekami z tej samej grupy są także: alemtuzumab (na przewlekłą białaczkę limfocytową), cetuksymab i panitumumab (na raka jelita grubego z przerzutami) oraz bewacyzumab (na raka piersi).
Spośród inhibitorów kinazy tyrozynowej największe znaczenie kliniczne uzyskał imatynib, drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej z rodziny PDGFRA. Lek ten znacząco poprawił rokowanie najpierw u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z nadekspresją białka ABL, po czym okazało się, że jest skuteczny również u chorych na mięsaka podścieliska przewodu pokarmowego, którzy wykazują nadekspresję białka CD117 lub/i mutację genów KIT lub PDGFRA. Podobny mechanizm działania mają erlotynib i gefitynib – leki stosowane w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca, sunitynib i sorafenib podawane chorym na raka nerki oraz bortezomib – preparat przeznaczony do terapii szpiczaka mnogiego.

Nieprzewidywalna komórka

Niestety leki stosowane w terapii celowanej są skuteczne jedynie przez jakiś czas, ponieważ komórki nowotworowe są nieprzewidywalne i niestabilne genetycznie, dochodzi w nich do tylu różnych zmian i mutacji, że nawet jeśli początkowo reagują na leczenie, to po jakimś czasie stają się na nie oporne.
– Nawet najskuteczniejsza terapia w pewnym momencie przestaje działać, ponieważ komórka nowotworowa znajdzie metodę ucieczki „spod leczenia”. Kluczowe jest wtedy wczesne zdefiniowanie mechanizmów oporności i zaatakowanie guza z innej strony – mówi dr hab. Piotr Wysocki.
Na szczęście po herceptynie i imatynibie pojawiły się już leki nowszej generacji, takie jak nilotynib, dasatynib i sunitynib. Mają szersze spektrum działania niż ich poprzednicy, ponieważ hamują nie jeden ściśle określony szlak metaboliczny, ale kilka różnych, i to jednocześnie. Lekarze mają więc do dyspozycji coraz więcej skutecznych farmaceutyków, które mogą dostosować do konkretnych pacjentów. – Zaczynamy zwykle od prostych leków, a kiedy przestają być skuteczne, podajemy leki następnej generacji. W ten sposób staramy się wydłużyć pacjentom okres życia bez objawów choroby – tłumaczy prof. Janusz Siedlecki, kierownik Zakładu Biologii Molekularnej Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
Celem współczesnej onkologii, wykorzystującej zdobycze genetyki i biotechnologii, jest zamiana śmiertelnej choroby nowotworowej w chorobę przewlekłą, taką jak cukrzyca czy nadciśnienie. Jeśli nowotwór jest wcześnie wykryty, można chorego wyleczyć, wykonując u niego radykalny zabieg chirurgiczny i stosując leczenie uzupełniające. Nie jest to możliwe, w przypadku gdy ma on już przerzuty. Jednak dzięki dobrze dobranej pod kątem efektywności i bezpieczeństwa terapii celowanej można ograniczyć wzrost lub doprowadzić do regresji guza i wydłużyć choremu życie.

Terapia przyszłości

Jedną z najintensywniej rozwijających się dziedzin medycyny od czasu odkrycia ludzkiego genomu jest terapia genowa. Niestety, mimo że jest ona ciągle ulepszana, nadal pozostaje niespełnioną nadzieją milionów ludzi cierpiących na wiele różnych schorzeń, które są genetycznie uwarunkowane lub powstają w wyniku jakiejś mutacji zachodzącej w komórkach somatycznych. Mają oni nadzieję, że modyfikując lub uzupełniając im np. brakujące białka, będzie można ich wyleczyć.
Próby zastosowania terapii genowej podjęto m.in. u osób cierpiących na choroby degeneracyjne mózgu – Parkinsona i Alzheimera. W przypadku tej drugiej impulsem do podjęcia badań było odkrycie genu SORL1.
– Do tej pory wiadomo było, że choroba Alzheimera o późnym początku wiąże się m.in. z mutacją genu ApoE4. Okazuje się, że jest jeszcze jeden winowajca – SORL1, gen jednego z receptorów lipoprotein o niskiej gęstości, zlokalizowany na chromosomie 11q23.2-q24.2. Właściwie funkcjonując w zdrowej komórce, odpowiada on za recykling białka prekursorowego amyloidu APP, a zatem jego uszkodzenie powoduje gromadzenie się toksycznych ilości APP i powstawanie amyloidu – tłumaczy prof. Andrzej Steciwko, kierownik Katedry i Zakładu Medycyny Rodzinnej Akademii Medycznej we Wrocławiu, prezes Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. Odkrycie to daje nadzieję na opracowanie nowej terapii genowej, skierowanej na uzupełnianie komórek o właściwie funkcjonujący SORL1.

Wyciszanie winowajców

Terapię genową próbuje się wykorzystać również w leczeniu nowotworów (m.in. czerniaka i raka płuca), wprowadzając do ich komórek geny samobójcze, immunomodulacyjne, antyangiogenne lub proapoptyczne (p53). Niedawno powstała nowa gałąź terapii genowej, wykorzystująca zjawisko interferencji RNA (za jego odkrycie Amerykanie Andrew Z. Fire i Craig C. Mello otrzymali w ubiegłym roku Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii). Polega ono na wyłączaniu genów za pomocą krótkich, dwuniciowych fragmentów RNA. Zjawisko to próbuje się wykorzystać m.in. do wyciszania aktywności pewnych genów, które mogą być zaangażowane w procesy nowotworowe. Może mieć ono niebagatelne znaczenie także w patogenezie i przebiegu chorób wirusowych, a jeśli to się potwierdzi, być może łatwiej będzie opracować skuteczne celowane leki przeciwwirusowe.
Eksperymenty wykorzystujące zjawisko interferencji RNA są przeprowadzane również w Polsce. Naukowcy związani z firmą Celon Pharma zakończyli już badania II fazy nad zmodyfikowaną cząsteczką siRNA (small interfering RNA), która ma znaleźć zastosowanie w onkologii. W przyszłym roku zamierzają rozpocząć badania na zwierzętach. – Prowadzone przez nas projekty dotyczą wyciszenia jednego z genów ze szlaku odpowiedzialnego za niekontrolowany wzrost komórek nowotworowych – mówi Maciej Wieczorek, prezes Celon Pharma.
– Uzyskane do tej pory wyniki wykazują wysoką skuteczność naszego siRNA w zabijaniu komórek nowotworowych, porównywalną ze stosowaną obecnie chemioterapią, i wskazują na jego potencjalne zastosowanie w terapii raka piersi, prostaty oraz jelita grubego.

Kłopotliwa szczepionka

Kolejny kierunek badań to szczepionki DNA, łączące w sobie elementy terapii genowej i modulacji układu odpornościowego. Jeśli prace nad nimi się powiodą, być może w niedalekiej przyszłości będzie można się zaszczepić np. przeciwko opryszczce, cytomegalii, wściekliźnie, malarii czy gruźlicy. Nie jest to jednak proste, o czym świadczą m.in. dotychczasowe próby opracowania szczepionki przeciwko HIV, zakończone fiaskiem. – Nie potrafimy tego, co udaje się in vitro, w laboratorium, przełożyć na organizm ludzki – mówi dr Janusz Stańczak. – Wirus, a zwłaszcza jego antygeny są tak zmienne genetycznie, że nie jesteśmy w stanie za tą zmiennością nadążyć. Ponadto „chowa się” w regionach i komórkach trudno dostępnych i dla leku, i dla układu odpornościowego pacjenta.
Niepowodzeniem zakończyły się również eksperymenty z tzw. szczepionkami terapeutycznymi mającymi leczyć czerniaka. Przerwano je, bo zamiast pobudzać układ immunologiczny pacjenta do niszczenia komórek nowotworowych, testowane szczepionki „przyzwyczajały” go do obecności tych komórek, co tylko pogarszało efekty terapii.